С началом Великой Отечественной войны 1941—45 в результате внезапных ударов немецко-фашистской авиации по аэродромам советские ВВС в первый день войны понесли серьёзный урон в самолётах. Несмотря на тяжёлые потери в самолётах на аэродромах, борьба с немецкой авиацией приобрела ожесточённый характер. Численному превосходству противника были противопоставлены высокое напряжение действий советских ВВС, боевое мастерство, отвага и героизм лётного состава. На вооружение ВВС стали поступать новейшие самолёты-истребители Як-7б, Як-9, Як-3, Ла-5, Ла-7, Ла-9, двухместные штурмовики Ил-2, а с лета 1944 — Ил-10, бомбардировщики Ту-2, новые пушки, бомбы, в том числе противотанковые, радио- и радиолокационные станции, аэронавигационное оборудование, аэрофотоаппараты и другая техника и вооружение. В мае 1942 во фронтовой авиации были созданы воздушные армии — крупные авиационные оперативные объединения (к концу года их насчитывалось 13). С осени 1942 началось формирование отдельных авиационных корпусов Резерва Верховного Главнокомандования как наиболее целесообразной формы авиационных резервов. В марте 1942 дальняя и тяжелобомбардировочная авиация была изъята из подчинения командующего ВВС и преобразована в Авиацию дальнего действия с непосредственным подчинением Ставке. Изменение организационной структуры и резко возросшая численность ВВС позволили массированно применять авиацию на решающих направлениях действий сухопутных войск и осуществлять централизованное управление ею. Высокие боевые качества советских ВВС особенно ярко проявились в битвах под Москвой, Сталинградом, Курском, в операциях на Правобережной Украине, в Белоруссии, Ясско-Кишинёвской, Висло-Одерской и Берлинской. Если в операциях 1941 участвовало 200—500 самолётов, то в 1943—45 — до нескольких тысяч, а в Берлинской операции 1945 — до 8400 самолётов. Авиационная промышленность систематически увеличивала производство самолётов. Среднемесячный выпуск во 2-й половине 1941 составлял 1630 самолётов, в 1942 — 2120, в 1943 — 2907, в 1944 — 3355 и в 1945 — 2206 самолётов.

За годы Великой Отечественной войны советские лётчики совершили около 4 млн. боевых самолёто-вылетов и сбросили на врага 30,5 млн. бомб. В воздушных боях и на аэродромах было уничтожено 55 тыс. немецких самолётов (84% всех потерянных ими на Восточном фронте). Советскими лётчиками была оказана большая помощь партизанам. Только полки дальней авиации и Гражданского Воздушного Флота совершили около 110 тыс. самолёто-вылетов, доставив партизанам 17 тыс. т вооружения, боеприпасов, продовольствия и медикаментов, перевезли по воздуху свыше 83 тыс. партизан. Советские лётчики показали многочисленные примеры беззаветной преданности Родине, подлинного героизма и высокого боевого мастерства. Беспримерные подвиги совершили лётчики Н. Ф. Гастелло, В. В. Талалихин, А. П. Маресьев, И. С. Полбин, Б. Ф. Сафонов, Т. М. Фрунзе, Л. Г. Белоусов, З. А. Сорокин, П. Т. Харитонов, С. И. Здоровцев, М. П. Жуков и многие др. Свыше 200 тыс. воинов советских ВВС награждены орденами и медалями, 2420 авиаторам присвоено звание Героя Советского Союза, 65 лётчикам — звание дважды Героя Советского Союза и двум — звание трижды Героя Советского Союза (А. И. Покрышкин и И. Н. Кожедуб). Две трети авиационных соединений и частей получили почётные наименования, более одной трети удостоены звания гвардейских. Советскими ВВС во время Великой Отечественной войны руководили командующие ВВС генерал-лейтенант авиации П. Ф. Жигарев (апрель 1941 — февраль 1942) и Главный маршал авиации А. А. Новиков (апрель 1942 — март 1946).