Автозавод им. Сталина с середины сороковых годов вел разработку двухосного полноприводного грузовика на базе  ЗиС-150. Опытный образец автомобиля, построенный в 1944 году, получил обозначение ЗиС-150П. Однако машина получилась тяжелой и стала очевидной необходимость разработки трехосного варианта автомобиля.

В это же время в Горьком велась разработка трехосного автомобиля повышенной проходимости ГАЗ-33 на базе создававшегося там же двухосного ГАЗ-63. В ходе испытаний ГАЗ-33 выяснилось, что мощность двигателя машины недостаточна и автомобиль должен быть снабжен более мощным двигателем, аналогичным установленному на ЗиС-150. По ряду причин вопрос о поставках таких двигателей из Москвы в Горький оказался решенным не в пользу ГАЗа. В результате было принято решение о разработке на базе ГАЗ-33 трехосного автомобиля повышенной проходимости ЗиС-151, который должен был иметь высокую степень унификации с грузовиком ЗиС-150.

В 1946 году на ЗиСе были построены два опытных образца ЗиС-151 - весной был готов первый вариант машины - с двускатными задними колесами, а осенью на испытания вышел второй опытный образец. Он имел односкатные задние колеса и кабину от ЗиС-150.

Серийное производство автомобиля началось в 1948 году. Серийные машины выпускались с двускатными задними колесами. Окончательный вариант конструкции - с двускатными колесами был принят на ЗиСе и базировался на опыте эксплуатации американских полноприводных грузовиков, которые имели двускатные задние колеса. Дальнейшее развитие конструкций полноприводных грузовых автомобилей в мире показало, что применение односкатных колес дает большие преимущества в плане проходимости и с пятидесятых годов такое решение используется на большинстве европейских грузовиков повышенной проходимости. В Соединенных Штатах до самого последнего времени стандартные армейские грузовики двух из трех классов грузоподъемности (5 т и 10 т) создавались с двускатными задними колесами. Только грузовики М34 и М35 грузоподъемностью 2,5 т делались с односкатными задними колесами.

Силовой агрегат ЗиС-151 представлял собой шестицилиндровый карбюраторный двигатель жидкостного охлаждения мощностью 92 л.с. На грузовике монтировалась раздаточная коробка с двухступенчатым демультипликатором. Рабочий диапазон трансмиссии - 14. Подвеска всех колес - зависимая рессорная. В подвеску передних колес включены рычажные гидроамортизаторы и шарниры равных угловых скоростей типа "Бендикс-Вейсс". В состав оборудования автомобиля входил также гидропривод тормозов.

ЗиС-151 серийно выпускался до 1958 года в четырех основных модификациях: бортовой автомобиль без лебедки ЗиС-151; бортовой автомобиль с лебедкой ЗиС-151А; седельный тягач ЗиС-121 и шасси для установки спецкузовов и вооружения. Имелись модификации с экранированным электрооборудованием. Шасси ЗиС-151 послужило базой для ряда боевых машин реактивной артиллерии, таких, как БМ-13-16,  БМ-14-17, БМД-20, БМ-24. На базе ЗиС-151 выпускался также мостоукладчик  КММ (колейный механизированный мост).

С использованием узлов и агрегатов ЗиС-151 в 1950 году был создан колесный бронетранспортер БТР-152 (заводское обозначение ЗиС-152).